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Le displasie ectodermiche (DE) comprendono un ampio gruppo di malattie composto da oltre 170 tipi di varianti cliniche.Esse sono causate dallo sviluppo anormale di almeno una tra le seguenti strutture ectodermiche: - unghie (distrofiche, ipertrofiche o anomala cheratinizzazione) - capelli (ipotricosi, alopecia totale o parziale) - denti (agenesia) - ghiandole sudoripare (ipoplasiche o assenti) La displasia ectodermica anidrotica/ipoidrotica (EDA) è caratterizzata da ipotricosi, ipoidrosi e ipodonzia. Esistono tre forme di EDA clinicamente simili ma geneticamente distinte. In genere, la forma a trasmissione X-linked recessiva (gene ED1) e la forma autosomica recessiva (gene EDAR e gene EDARADD) sono clinicamente indistinguibili. La forma a tramissione autosomica dominante (gene EDAR) presenta segni clinici più lievi rispetto alle forme recessive. Il 95% dei pazienti con EDA ha la forma X-linked con alterazioni del gene ED-1; il rimanente 5% dei pazienti con EDA presenta alterazioni nei geni EDAR o (in un solo caso) EDARADD.
Analisi del gene ED1 (MIM 300451)- Sindrome di Christ-Siemens-Touraine Le alterazioni del gene ED-1 (Xq12-q13.1) sono la causa dell’insorgenza della displasia ectodermica anidrotica- ipoidrotica legata al cromosoma X (EDA; MIM 305100). La patologia, anche denominata sindrome di Christ-Siemens-Touraine, rappresenta la forma più frequente tra le displasie ectodermiche. Secondo quanto riportato dallo Human Gene Mutation Database (HGMD- http://www.hgmd.cf.ac.uk/) sono stati identificati 85 tipi diversi di mutazioni che interessano il gene ED-1: 79 mutazioni puntiformi e piccole mutazioni e 6 delezioni estese che interessano il gene o parti del gene. - il test GM02.01(ricerca di delezione del gene ED-1 tramite MLPA) permette di identificare le delezioni che comprendono ampie parti del gene. L’esecuzione di tale test è appropriata per escludere, in pazienti femmine, la presenza di delezioni che non sono rilevabili con l’analisi di sequenza. La percentuale delle alterazioni rilevabili con questo test rispetto al totale delle mutazioni riscontrate nel gene ED-1 è pari al 7%. - il test GM02.02 (ricerca di mutazioni del gene ED1 mediante sequenziamento) consiste nell’amplificazione e nel sequenziamento diretto degli esoni e delle giunzioni esoni-introni: 1,3,4,5,6,7,8,9 del gene ED1. Il test permette di identificare il 93% di tutte le mutazioni riscontrate nel gene ED-1. Al fine di diminuire il costo dell’esame, l’analisi può essere scomposta in due test distinti con l’esecuzione,in un primo tempo, del sequenziamento delle regioni che sono più frequentemente colpite da alterazioni e, in caso di risultato negativo, è possibile procedere con l’analisi delle rimanenti regioni: - il test GM02.04 (ricerca di mutazioni negli esoni 1-5-8-9 del gene ED-1) consiste nell’amplificazione e nel sequenziamento diretto degli esoni e le corrispondenti giunzioni esone-introne 1,5,8,9 del gene ED1. Il test permette la rilevazione del 75% delle mutazioni identificabili tramite sequenziamento - il test GM02.05 (ricerca di mutazioni negli esoni 3-4-6-7 del gene ED1) consiste nell’amplificazione e nel sequenziamento diretto degli esoni e le corrispondenti giunzioni esoni-introni: 3,4,6,7. Il test permette la rilevazione del rimanente 25% delle mutazioni identificabili tramite sequenziamento - il test GM02.03 (analisi microsatelliti locus Xq12-q13.1) permette di confermare o escludere l’associazione al locus Xq12-q13.1 della malattia in nuclei familiari dove non è chiaro il tipo di trasmissione in modo da evitare l’analisi di sequenza del gene ED-1 quando non necessaria. - il test GM02.06 (ricerca di una mutazione famigliare nel gene ED1 mediante sequenziamento) è indicato per confermare o escludere la presenza di una mutazione in un famigliare di un paziente affetto in cui sia già identificato il difetto genetico.
Analisi del gene EDAR (MIM 604095) Le mutazioni del gene EDAR (2q11-q13), a seconda del tipo di mutazione, sono responsabili dell’insorgenza di displasia ectodermica ipoidrotica a trasmissione autosomica dominante (MIM 129490) o recessiva (MIM 224900). In tale gene, secondo un recente studio (Chassaing et al. 2006), sono localizzate il 25% delle mutazioni che causano displasia ectodermica ipoidrotica non legata al cromosoma X. Sono state identificate ad oggi (novembre 2006) 21 mutazioni puntiformi o piccole delezioni ed una delezione che elimina l’esone 4 del gene. - il test GM03.01 (ricerca di mutazione del gene EDAR tramite sequenziamento) consiste nell’amplificazione e nel sequenziamento diretto di tutti gli esoni (12). Il test permette di identificare il 95% di tutte le mutazioni riscontrate nel gene EDAR. - il test GM03.02 (analisi microsatelliti regione 2q11-q13) permette di confermare o escludere l’associazione al locus 2q11-q13 della malattia in nuclei familiari dove non è chiaro il tipo di trasmissione in modo da evitare l’analisi di sequenza del gene EDAR quando non sia necessaria. - il test GM03.03 (ricerca di una mutazione famigliare nel gene EDAR mediante sequenziamento) è indicato per confermare o escludere la presenza di una mutazione in un famigliare di un paziente affetto il cui difetto genetico sia conosciuto.
Analisi del gene EDARADD (MIM 606603) Ad oggi (novembre 2006) è stata trovata una sola mutazione nel gene EDARADD (1q42.2-q43) che causa displasia ectodermica ipoidrotica con una modalità di trasmissione autosomica-recessiva (MIM 224900) (Headon et al. 2001). - il test GM04.01(ricerca di mutazione del gene EDARADD tramite sequenziamento) consiste nell’amplificazione e nel sequenziamento diretto degli esoni e le corrispondenti giunzioni esone-introne codificanti l’isoforma A (NM_145861.1) e l’isoforma B (NM_080738.2). Il test permette l’identificazione di tutte le mutazioni puntiformi e delle piccole delezioni del gene. - il test GM04.02 (ricerca di una mutazione famigliare nel gene EDARRAD mediante sequenziamento) è indicato per confermare o escludere la presenza di una mutazione in un famigliare di un paziente affetto il cui difetto genetico sia conosciuto.
Bibliografia - Chassaing N, Bourthoumieu S, Cossee M, Calvas P, Vincent MC (2006) Mutations in EDAR account for one-quarter of non-ED1-related hypohidrotic ectodermal dysplasia. Hum Mutat 27:255-259 - Headon DJ, Emmal SA, Ferguson BM, Tucker AS, Justice MJ, Sharpe PT, Zonana J, Overbeek PA (2001) Gene defect in ectodermal dysplasia implicates a death domain adapter in development. Nature 414:913-916 Per una accurata descrizione e classificazione delle displasie ectodermiche vedere: - Lamartine J (2003) Towards a new classification of ectodermal dysplasias. Clin Exp Dermatol 28:351-355 - Pinheiro M, Freire-Maia N (1994) Ectodermal dysplasias: a clinical classification and a causal review. Am J Med Genet 53:153-162 - Priolo M, Lagana C (2001) Ectodermal dysplasias: a new clinical-genetic classification. J Med Genet 38:579-585 - Priolo M, Silengo M, Lerone M, Ravazzolo R (2000) Ectodermal dysplasias: not only 'skin' deep. Clin Genet 58:415-430 |
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